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Manipolazione delle risposte al danno a carico del DNA mediate da virus oncolitici: sinergia con la chemioterapia nella distruzione delle cellule staminali di glioblastoma

Benché sia l’agente alchilante Temozolomide ( Temodal ) sia i virus oncolitici siano promettenti per il trattamento del glioblastoma, che rimane un tumore ad esito letale, l’efficacia della combinazione dei due trattamenti e il meccanismo della loro interazione con le cellule staminali tumorali restano sconosciuti.

Uno studio ha valutato l’efficacia del trattamento combinato con Temozolomide e il virus herpes simplex oncolitico ( oHSV ) G47delta nella distruzione delle cellule staminali di glioblastoma, utilizzando analisi di Chou-Talalay, immunoistochimica e microscopia a fluorescenza e saggio comet.

Il ruolo delle rotture della doppia elica di DNA indotta dal trattamento, l’attivazione delle risposte al danno al DNA e la replicazione virale dovute al trattamento nell’interazione citotossica tra G47delta e Temozolomide è stato esaminato mediante un pannello di inibitori farmacologici e con knockdown dei pathway di riparazione del DNA mediante short-hairpin RNA ( shRNA ).

La sopravvivenza di topi atimici ( n=6-8 topi per gruppo ) portatori di glioblastomi derivati da cellule staminali di glioblastoma trattati con la combinazione di G47delta e Temozolomide è stata analizzata con il metodo di Kaplan-Meier e valutata con un log-rank test a 2 code.

La combinazione di G47delta e Temozolomide ha agito in modo sinergico nel distruggere le cellule staminali di glioblastoma ma non i neuroni, con associata una forte induzione di danno al DNA.

Studi farmacologici e di knockdown con shRNA hanno suggerito che la forma attivata di ATM ( ataxia telangiectasia mutated ) è un mediatore cruciale di questa sinergia.

ATM attivato si è rilocalizzato nei compartimenti di replicazione del DNA di HSV ( virus herpes simplex ), dove probabilmente stimola la replicazione di oHSV, e non può partecipare alla riparazione del danno al DNA indotto da Temozolomide.

La sensibilità a Temozolomide e la sinergia con G47delta è diminuita con l’espressione di O(6)-metilguanina-DNA-metiltransferasi ( MGMT ) e con il knockdown di MSH6.

Il trattamento di combinazione G47delta e Temozolomide ha allungato la sopravvivenza dei topi portatori di tumori intracranici derivati da cellule staminali, portando a remissione a lungo termine in 4 topi su 8 ( sopravvivenza mediana=228 giorni; G47delta da solo vs G47delta più Temozolomide, hazard ratio per la sopravvivenza, HR=7.1, P=0.003 ) a dosi di Temozolomide utilizzabili nei pazienti.

In conclusione, la combinazione di G47delta e Temozolomide agisce in modo sinergico nel distruggere le cellule staminali di glioblastoma attraverso la manipolazione delle risposte al danno al DNA mediata da oHSV.
Questa strategia è altamente efficace in modelli preclinici. ( Xagena2012 )

Kanai R et al, J Natl Cancer Inst 2012; 104: 42-55


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